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我国化学家取得真核生物基因组设计与化学合成的重大突破

 

图1 酵母五号染色体设计合成

图2 酵母十号染色体设计合成

在国家自然科学基金创新研究群体项目和重大项目(项目编号:21621004,21390203)等资助下,天津大学元英进团队在真核生物基因组设计与化学合成方向取得重大突破。该团队完成了2条真核生物酿酒酵母染色体(synⅤ、synⅩ)的从头设计与化学合成,相关研究成果分别以“‘Perfect’designer chromosome V and behavior of a ring derivative”(完美设计合成五号染色体及其环化表型研究)和“Bug mapping and fitness testing of chemically synthesized chromosome X”(化学合成十号染色体缺陷靶点定位与生长表征)为题于201 7年3月10日同期发表在Science上。论文链接:http://science.sciencemag.org/content/sci/355/6329/eaaf4704.full.pdf;http://science.sciencemag.org/content/sci/355/6329/eaaf4706.full.pdf。

在设计合成酵母五号染色体研究中,元英进团队创建了多级模块化和标准化染色体合成方法,建立了一步法大片段组装技术,实现了由小分子核苷酸到活体真核染色体的定制精准合成;建立了基于多靶点片段共转化的基因组精确修复技术,实现了真核染色体化学合成序列与设计序列的完美匹配。该技术的突破为基因组的重新设计、功能验证与技术改进奠定了基础。该团队设计构建了一组合成酵母五号染色体环形模型,并通过人工基因组中设计的特异标签实现对细胞分裂过程中染色体变化的追踪和分析,为研究当前无法治疗的环形染色体疾病的发生机理和潜在治疗手段建立了研究模型。

在设计合成酵母十号染色体研究中,元英进团队开创性地利用加注的标签系统和混菌策略,创建了一种高效定位缺陷靶点的方法,即“混菌PCR标签定位法”(pooled PCRTag mapping,PoPM)。通过缺陷靶点的定位与修复,挖掘出了未知的酵母生物学新知识,如:YJR120W基因的3端loxPsym位点的引入影响附近基因ATP2的表达;必需基因FIP1重编码会引入新的转录因子Rap1p的潜在结合位点。另外,利用酵母减数分裂同源重组机制,修复了合成型染色体上的大片段重复和重排的变异结构。PoPM可适用于任何有水印标识的合成型染色体的缺陷定位,是排除化学基因组缺陷的有力工具,也是定位表型和基因型关系的新策略,将显著提升人类对基因组结构和功能的理解。

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